Ожогина Екатерина Викторовна, к.м.н.,  
гинеколог-репродуктолог  сети центров репродукции и генетики 
«Нова Клиник»
 

Под преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) понимают состояние, когда у женщины до 40 лет отмечается нарушение менструального цикла по типу аменореи или олигоменореи в течение 4 и более месяцев, а также появляются симптомы менопаузы.

Лабораторно отмечается повышение уровня ФСГ (более 30-40 мМЕд\мл) и снижение уровня эстрадиола (менее 50 пг/мл) в двух тестах, проведенных с разницей не менее 1 месяца.

Распространенность ПНЯ составляет 1% в возрасте до 40 лет и 0,1% в возрасте до 30 лет.

Механизм развития патологии

Для данного заболевания характерны 2 механизма развития:

1. Нарушение созревания фолликулов (дисфункция фолликулов). Это состояние, при котором фолликулы в яичнике есть, но патологический процесс препятствует их нормальному функционированию.  Причиной может быть нарушение сигнала в функции рецептора ФСГ или ЛГ или мутация белка G, дефицит фермента, аутоиммунное поражение яичников или развитие синдрома лютеинизированных фолликулов. 
2. Истощение фолликулярного пула – состояние, при котором примордиальных фолликулов в яичнике по ряду причин не остается. Это может быть врожденное состояние, ускоренное расходование или токсическое разрушение фолликулов. 

Этиология ПНЯ

1. Аутоиммунный оофорит – повреждение яичников антителами к стероидным клеткам, выявляемыми при болезни Аддисона и аутоиммунном полигландулярном синдроме, которые специфически токсичны для клеток гранулезы фолликулов.
2. ПНЯ часто ассоциируется с аутоиммунными заболеваниями, такими как аутоиммунный гипотиреоз (13,8%), инсулинозависимый сахарный диабет (1,7%), с наличием антител к париетальным клеткам желудка (3,7%) и ацетилхолинэстеразе, наблюдаемых при миастении (2,7%).
3. Ятрогенная ПНЯ возникает после хирургического лечения, лучевой или химиотерапии онкологических заболеваний. Около 8% пациентов, выживших после онкологических заболеваний в детстве, испытывают ПНЯ. Этот показатель увеличивается до 30–40% среди тех, кто получает комбинированную лучевую и химиотерапию.
4. Генетические причины:

• •    синдром Тернера. Из-за ускоренной атрезии примордиальных фолликулов пул фолликулов яичников истощается к моменту полового созревания, вследствие чего у женщин наблюдается первичная аменорея. При мозаичной форме синдрома (45, XO/46, XX) атрезия фолликулов протекает медленнее и проявляется вторичной аменореей;
• •    46, дисгенезия гонад XY;
• •    премутации синдрома ломкой Х-хромосомы.

      5. Токсическое или иммуноопосредованное повреждение метаболитами. Токсическое повреждение метаболитами при галактоземии.
      6. Идиопатическая НПЯ выявляется в 88% случаев.

Анамнез заболевания 

Наиболее частым проявлением является вторичная аменорея или олигоменорея с нормальным пубертатным развитием. В 20% случаев возникает первичная аменорея с задержкой полового созревания.

Кроме того, следует принять во внимание:

• •    признаки дефицита эстрогенов (вазомоторные симптомы, такие как приливы, ночная потливость и потеря либидо);
• •    указание на проведение химиотерапии, лучевой терапии или хирургии органов малого таза;
• •    историю аутоиммунных заболеваний, таких как гипотиреоз или надпочечниковая недостаточность;
• •    семейный генетический анамнез.

Диагностика

Первичный скрининг включает в себя:

• •    оценку сывороточного уровня ФСГ, ЛГ и эстрадиола (дважды, с интервалом 3–4 недели);
• •    анализ крови на определение уровня пролактина и ТТГ;
• •    УЗИ для оценки толщины эндометрия, объема яичников и количества антральных фолликулов;
• •    прогестероновую пробу. Данное исследование имеет меньшее клиническое значение, потому что примерно у 50% женщин с вторичной аменореей и у 20% с первичной аменореей будет кровотечение отмены. Такой результат может ввести в заблуждение и препятствовать своевременному установлению диагноза.

После подтверждения диагноза для уточнения причины рекомендовано следующее обследование:

• •    кариотипирование и определение СGG повторов в гене FMR1;
• •    скрининг на аутоиммунные заболевания (антитела к коре надпочечников, 21-гидроксилазе, тироидной пероксидазе и тиреоглобулину);
• •    скрининг на антитела к яичникам;
• •    анализ на определение уровня антимюллерова гормон (АМГ) для оценки резерва яичников;
• •    денситометрия для оценки исходного состояния в связи с риском остеопении.

Тактика ведения при бесплодии

В начале заболевания возможность самопроизвольного зачатия составляет 5%.

Чаще всего овуляция происходит у пациентов с короткой продолжительностью аменореи (<3 месяцев).

Прогностические факторы успешного лечения:

• •    оценка маркеров активности яичников, в том числе эстрадиола и ингибина B,  в сыворотке крови (АМГ неинформативен у данных пациентов);
• •    обнаружение фолликулов яичников при ультразвуковом исследовании; 
• •    семейный анамнез ПНЯ и вторичной аменореи, позволяющий прогнозировать последующую активность яичников.

Нет известных методов лечения, которые увеличивают активность яичников, позволяют добиться возобновления овуляции и успешного зачатия.

Женщин с данным диагнозом следует проинформировать, что существует небольшая вероятность самопроизвольной беременности.

Пациентки с ПНЯ имеют стабильно высокие уровни гонадотропинов, которые подавляют рецепторы ФСГ на клетках гранулезы, так что оставшиеся фолликулы становятся невосприимчивыми к экзогенной стимуляции гонадотропинами. В связи с этим рекомендуется проводить эстрогеновый прайминг, который снижает уровень ФСГ в сыворотке крови и позволяет восстановить рецепторы ФСГ в оставшихся фолликулах. После этого проводится стимуляция экзогенными гонадотропинами.

Криоконсервация собственных яйцеклеток для сохранения фертильности не подходит для женщин с ПНЯ. Наилучшие шансы на наступление беременности в настоящее время дает донорство ооцитов. 

Лечение стволовыми клетками, плазмой, обогащенной тромбоцитами, и активация первичных фолликулов требуют дальнейшего исследования и подтверждения эффективности и безопасности.

Женщин следует проинформировать о возможности криоконсервации тканей яйцеклеток, эмбрионов и яичников перед гонадотоксической и стерилизующей терапией.

Профилактика ПНЯ – сохранение фертильности 

Женщинам, которым требуется химиотерапия или лучевая терапия, рекомендовано экранирование гонад, транспозиция яичников, подавление яичников с помощью гонадолиберина или криоконсервация ткани яичников или эмбрионов.

ЭКО с криоконсервацией эмбрионов перед проведением лечения дает наибольшую вероятность наступления беременности в будущем. 

Витрификация ооцитов имеет меньшую эффективность, чем криоконсервация эмбрионов.

Криоконсервация и трансплантация ткани яичников находятся на стадии исследований. Этот вариант применяется у девочек препубертатного возраста, когда индукция овуляции невозможна.